Att Sverige främst har använt tester inom vården har att göra med brist på nödvändigt material och en för låg kapacitet. Nyligen har man påbörjat en bredare testning. Kina som första land ligger några månader innan alla andra och har därför värdefull erfarenhet och det är också därifrån flertalet tester kommer. Man köper hela test eller delar av test som är CE märkta, enligt EU, och som därför kan användas direkt.
-De flesta länder väljer dock att göra egna mindre studier av de kinesiska testen för att säkerställa kvaliteten. Kina har tillräckligt med reagenser för att producera mängder av tester, berättar Mika Saramäki, VD och forskare på diagnostikföretaget Anidiagnostics i Finland. Det är istället annat material som kan bli en flaskhals, framför allt då vi just nu har höga restriktioner mellan länder. Detta kan tillfälligt påverka tillgången och även öka priset på testkiten.
Träffsäkerheten på testerna – sensitivitet och specificitet
Forskarna använder ordet sensitivitet som beskriver hur träffsäkert testet är avseende antal personer man hittar, som verkligen är smittade. Om ett test visar 95 procent sensitivitet så innebär det att testet hittar 95 procent av alla som har sjukdomen, men missar fem procent.
Ordet specificitet används för att visa hur bra testet är på att påvisa just ett specifikt virus, exempelvis det senaste coronaviruset. Låg specificitet betyder att testet kan visa positivt även för andra typer av virus, exempelvis annan influensa eller andra coronavirus som ger vanliga förkylningar.
För att studierna som genomförs för att få fram specificitet och sensitivitet ska bli så korrekta som möjligt är det viktigt att det redan finns tester som är tillförlitliga, så att man kan jämföra mot korrekt data. När det gäller covid-19 så har det varit svårt, eftersom det inte har funnits någon 100-procentig standard att jämföra med.
Falskt negativa och falskt positiva svar
Man talar om falskt negativt svar när provet visar att man inte har någon sjukdom, men då man i verkligheten har det. Falskt positivt svar innebär att testet indikerar att man har sjukdomen men i verkligheten inte har eller har haft den. Effekten av dessa felaktiga svar kan få olika konsekvenser.
PCR och serologiskt test för covid-19
Det finns två huvudsakliga testmetoder, dels ett så kallat PCR test och även ett serologiskt test.
Ett PCR test börjar med att vårdpersonalen för in en testpinne i patientens näsa och/eller svalg. På pinnen fastnar slem med olika molekyler, inklusive en stor mängd mänskligt RNA. Man vill sedan ta reda på om provet innehåller RNA från just coronaviruset. Testet kräver avancerad utrustning på laboratorier och det tar flera timmar eller något dygn att få svar. På många ställen i världen forskas det på att ta fram fler snabbare och enklare tester. Ett PCR test bör användas när patienten är i den akuta sjukdomsfasen, de första dagarna. PCR test har oftast mycket hög specificitet, det vill säga testet visar att det verkligen är covid-19 virus man har. Tyvärr har testet lägre sensitivitet senare i sjukdomsstadiet och man får då en del falskt negativa svar, det vill säga att patienter som har covid-19, inte testar positivt för sjukdomen.
-Man har sett att ju mer symtom en person har desto mer virus finns att fånga upp i näsa och svalg och det underlättar processen med att få ett korrekt svar, menar Mika Saramäki. Ju mindre mängd virus som finns desto viktigare blir det att vårdpersonalen har kompetens och erfarenhet kring hur man bäst fångar upp virus på testpinnen. Det är dessutom inte alltid en trevlig process för patienten. Om patienten har varit sjuk under en viss tid och i ett senare skede söker akutvård, är det inte säkert att PCR test visar positivt för corona, även om alla symtom tyder på sjukdomen. Detta har sjukvårdspersonal inom intensivvården fått erfara.
Ett serologiskt test går ut på att man genom ett blodprov kan hitta antikroppar mot ett visst virus och på så sätt avgöra om personen har haft covid-19 eller inte. Testet sker oftast med ett stick i fingret och sedan droppas blodet på en teststicka där man får svar inom 10 till 15 minuter. På stickan finns det ämnen som reagerar med antikroppar mot covid-19 som bildats i kroppen efter en tids sjukdom. Ett serologiskt test kan göras omkring sju till tio dagar efter att man har infekterats. Det finns två typer av antikroppar som man tittar på, IgM och IgG. Man har tidigare trott att IgM antikroppar blir mätbara omkring sju till tio dagar efter infektionens start och att de försvinner efter tre veckor. IgG antikroppar har kunnat detekteras först två veckor efter att man smittats, men dessa finns med största sannolikhet kvar under ett halvår eller mycket längre och kan ge immunitet.
-Ny forskning tyder på att IgM ökar först, men att IgG höjs bara några dagar senare. Överraskande har man sett att IgM antikroppar är förhöjda även två månader efter en tidig första mätning, säger Mika Saramäki. Detta tyder på att det blir än viktigare att serologiska tester har hög specificitet, det vill säga att man inte får falskt positiva svar vad gäller IgM. Jag anser att det finns en risk att det serologiska test som man har valt att använda i Sverige, kan ge fler falskt positiva svar än andra tester.
För- och nackdelar med PCR och serologiskt test
Ett PCR test kan användas i den tidiga fasen av sjukdomen. Svårigheten är att metoden kräver kunskap och erfarenhet i hur man genomför testet för att få fram tillräckligt med RNA. Detta kan vara en utmaning då mängden viralt RNA kan variera stort mellan olika patienter, men även variera hos samma patient beroende på när testet genomförs. Det finns med andra ord en risk att resultatet visar falskt negativt svar, vilket har visats vara vanligare än man först trott. Detta är speciellt allvarligt i de fall vårdpersonal eller personer som har hand om riskgrupper fortsätter att arbeta trots symtom, för att de inte tror att det är covid-19.
Ett serologiskt test kan inte visa på covid-19 under de första dagarna och kan därför missa personer som nyligen har blivit smittade. Den kanske största fördelen är att man med ett serologiskt test kan fånga upp patienter som även långt tidigare har haft sjukdomen. Detta är viktigt både bland personal inom vård- och omsorg, men även bland befolkningen i stort. En annan möjlighet är att ta reda på varför det verkar finnas så pass få smittade skolbarn. Beror det på att de inte smittas i lika hög utsträckning eller att symtomen är lindriga?
-En kinesisk studie visade att ett serologiskt test hade 50 procent sensitivitet när man tog prov en till tre dagar efter att patienterna kom till sjukhuset. Därefter ökade det till 70 procent efter fyra till sex dagar, 92,5 procent efter sju till nio dagar och 97,5 procent efter nio dagar på sjukhuset. Det är tydligt att man ska mäta antikroppar först efter sju till nio dagar från symtomdebut, för att få så bra sensitivitet som möjligt, säger Mika Saramäki.
Antikroppstester kan även ge en uppfattning om hur länge de som tillfrisknat har kvar sin immunitet. Den kunskapen är viktig både vid eventuella nya utbrott längre fram och för forskning om vacciner. När smittspridningen börjat avta kan man göra ett bredare test bland befolkningen för att säga hur stor andel av de smittade som behövt intensivvård eller avlidit. Eftersom lindriga fall ofta hamnar utanför statistiken blir bedömningen under själva epidemin ofta för höga.
-Den största risken med tester är att få ett falskt positivt svar, vilket låg specificitet kan ge, berättar Mika Saramäki. Då tror man att man har haft viruset och är immun, utan att det stämmer. Detta kan vara förödande inom vård och omsorg, men även för gemene man som då tror att man inte är smittbärare, fast man kanske i själva verket har smittan. Findout diagnostic lanserar ett serologiskt test med den högsta specificiteten man kan få idag, vilket ligger på omkring 99 procent. Alla resultat som visar att enbart IgM är förhöjt ska tolkas som ett troligt coronavirusfall. Personen bör dock testas igen efter en vecka, för att säkerställa resultatet och då bör även IgG ge positivt utslag. Om man testar alla patienter som enbart visat förhöjt IgM ytterligare en gång, kan Findouts test ge 100 procent specificitet. I studier har man valt att testa en grupp av både friska personer och individer med andra sjukdomar och ändå visade testet hög specificitet. I de flesta fall har problem vad gäller tester i Europa hängt samman med specificiteten och inte sensitiviteten. Falskt negativt svar kan accepteras och kan till och med vara bra om man endast har en låg mängd antikroppar, vilket kan tyda på att man inte har fått immunitet. Det forskas mycket på immunitet just nu.
Mika Saramäki tar upp ett exempel på hur mycket ett test med låg specificitet påverkar resultatet vid masstestning för att se vilka som är immuna. Låt säga att man testar en miljon personer med ett serologiskt test som har 100 procent sensitivitet och 90 procent specificitet, då det verkliga antalet smittade är tio procent av befolkningen. Då kommer testerna att visa att 100 000 verkligen är smittade men man kommer även att få 10 000 falskt positiva resultat. Det är mycket olyckligt om det är 10 000 personer som tror sig vara immuna och utsätter sig för smitta och senare smittar riskgrupper. Ifall man istället använder ett test som har 90 procent sensitivitet och 100 procent specificitet så kommer man att hitta 90 000 som har eller har haft covid-19. Man missar 10 000 personer som fortfarande tror att de inte har haft covid-19, men som verkligen har haft sjukdomen. Däremot slipper man falskt positiva svar, vilket är mycket viktigt.
Metodproblem vid testning
Ett metodproblem är att man testar olika grupper av människor. Testar man enbart människor med symtom blir siffrorna högre, än om man testar hela befolkningen. När man jämför olika studier av samma test är det viktigt att man testar samma typ av population. Det finns data från Oxford som visar att ett serologiskt test fick 50 procent specificitet medan samma test fick 90 procent specificitet när man utförde det i Sverige.
-Det beror säkerligen på att man i England testade en bredare population, där även individer med andra sjukdomar fanns inkluderade, säger Mika Saramäki. I Sverige var testgruppen troligtvis endast friska personer. Vanligtvis får en grupp friska individer högre specificitet jämfört med en grupp där några kanske har infektioner orsakade av andra bakterier eller virus, än just detta nya coronavirus.
Mer eller mindre symtom vid covid-19
Ju mer symtom man har desto mer virus har man och då är det lättare att få ett korrekt svar vid ett PCR test. Man har även sett att de som har haft mer symtom visar större mängd antikroppar mot viruset.
-Ingen vet hur mycket antikroppar som behövs för att uppnå immunitet, men om man endast har en lägre mängd antikroppar kan man fortfarande vara i fara för att återigen bli sjuk i covid-19, poängterar Mika Saramäki. Om man kan mäta en större mängd antikroppar i blodet blir man definitivt immun. Detta tyder på att om man har ett asymtomatiskt coronaförlopp kanske man inte har ett lika stort skydd, om man skulle utsättas för viruset igen. Eller att det tar längre tid för dessa individer att bygga upp immunitet. Data från Kina på 175 covid-19 patienter visade att 30 procent hade mycket låga mängder av antikroppar och diskussioner förs om dessa verkligen uppnått immunitet. Det var främst unga patienter som fick låga nivåer.
Mika Saramäki håller med de rekommendationer som finns och som bygger på Kinas erfarenheter.
-Man bör testa med PCR i den akuta sjukdomsfasen och samtidigt testa serologiskt bland de som tidigare har haft någon form av symtom, men som inte har gjort något PCR test. Just nu är man förstås mycket intresserad av att få svar på hur stor del av den svenska befolkningen som redan har varit sjuka i covid-19. Tester har påbörjats och inom några veckor kanske vi har svaret. Det är även många som tror sig ha haft corona, men som skulle behöva göra ett serologiskt test för att vara säker. Längre fram kommer man troligtvis att kunna göra dessa tester, även om det kanske får bekostas av individen själv. Jag som har utvecklat diagnostiska serologiska tester i närmare 20 år ser att det optimala serologiska testet skulle ha en specificitet på så nära 100 procent som möjligt. Däremot behöver sensitiviteten inte vara 100 procent, för att kunna undvika att de med låga mängder antikroppar tror sig vara immuna, avslutar Mika Saramäki.
Mika Saramäki är biokemist och har under 20 års forskning inom diagnostik utvecklat 40 olika tester och 6 patent. Mika har varit VD för en av Finlands största diagnostikföretag samt numera grundare av Anidiagnostics Oy som forskar fram nya diagnostiska tester för diagnostikföretag över hela världen. Mika har följt coronaviruset sedan utbrottet i Kina och har kunskap och kontakt med flera av de företag som har utvecklat tester.
